Dentro de la investigación biológica sobre el autismo, una de las líneas más intrigantes —y también más debatidas— es la que relaciona el autismo con el metabolismo del folato (vitamina B9) en el cerebro. Un grupo de investigadores liderado por Richard Frye, del Arkansas Children’s Research Institute (Estados Unidos), ha documentado que una parte relevante de los niños con trastorno del espectro autista (TEA) presenta autoanticuerpos que bloquean el transporte de folato hacia el cerebro, y que corregir ese bloqueo con un tratamiento específico se asocia, en varios de sus estudios, a mejoras observables en la comunicación. Conviene explicar bien de qué se trata, y también qué no se puede afirmar todavía con la evidencia disponible.
Qué es el déficit cerebral de folato
El folato es una vitamina B esencial para el desarrollo del sistema nervioso, incluida la producción de neurotransmisores y la formación de la vaina de mielina que recubre las neuronas. Para llegar hasta el cerebro, el folato de la sangre tiene que atravesar la barrera hematoencefálica, y lo hace principalmente a través de una proteína llamada receptor de folato alfa (FRα), que actúa como una especie de «puerta de entrada» en los plexos coroideos.
El déficit cerebral de folato (CFD, por sus siglas en inglés) ocurre cuando, a pesar de que los niveles de folato en sangre son normales, el folato no logra entrar en cantidad suficiente al líquido cefalorraquídeo que baña el cerebro. Es, por tanto, un problema de transporte más que de aporte: no es que falte folato en la dieta, sino que no llega a donde tiene que llegar.
El papel de los autoanticuerpos del receptor de folato
Una de las causas que puede explicar este bloqueo es la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de folato (FRA). Se trata de anticuerpos que el propio sistema inmunitario produce por error contra esta proteína de transporte, y que pueden actuar de dos formas: «bloqueando» la unión del folato al receptor, o «uniéndose» a él de otra manera que también interfiere con su función.
En un estudio de 2012 publicado en Molecular Psychiatry, Frye y su equipo midieron estos autoanticuerpos en 93 niños con diagnóstico de TEA (84 niños y 9 niñas, con una edad media de poco más de 7 años). El resultado fue llamativo: el 75,3 % de la muestra (70 de 93 niños) dio positivo para al menos uno de los dos tipos de autoanticuerpo; un 60 % presentaba el tipo «bloqueante» y un 44 % el tipo «de unión», con un 29 % positivo para ambos. En los 16 niños a los que se les realizó una punción lumbar para medir directamente el folato en el líquido cefalorraquídeo, los niveles estaban por debajo de lo normativo, y cuanto mayor era la concentración del autoanticuerpo bloqueante, más bajo era ese nivel de folato cerebral, una correlación que respalda la hipótesis de que el anticuerpo es, al menos en parte, la causa del déficit.
El tratamiento con ácido folínico (leucovorina)
La implicación clínica de este hallazgo es que, si el problema es de transporte, podría compensarse administrando una forma de folato capaz de llegar al cerebro por una vía alternativa, sin depender tanto del receptor bloqueado. Esa es la lógica detrás del uso de la leucovorina (ácido folínico), un derivado del folato que se emplea desde hace décadas en otras indicaciones médicas.
En el estudio de 2012, 44 de los niños con autoanticuerpos positivos recibieron leucovorina oral (2 mg/kg al día, hasta un máximo de 50 mg diarios) durante una media de cuatro meses, y sus resultados se compararon con los de un grupo de niños en lista de espera que no recibió tratamiento. Según la valoración de las familias en varias áreas (comunicación verbal, lenguaje receptivo y expresivo, comunicación no verbal, conducta estereotipada, atención, entre otras), los niños tratados mostraron mejoras significativamente mayores que el grupo sin tratar, especialmente en comunicación verbal, que fue la variable principal del estudio. Alrededor de dos tercios de los niños tratados mostraron algún grado de mejoría, y un tercio mostró una mejoría moderada o marcada.
Este primer estudio tenía limitaciones metodológicas importantes que los propios autores reconocieron: no fue un ensayo clínico con asignación aleatoria ni con placebo, las valoraciones se basaron en la percepción de los padres sin medidas objetivas independientes, la muestra era pequeña, y existía un desequilibrio claro entre niños y niñas. Por eso, en 2016, el mismo equipo —Frye y Slattery, junto con otros colaboradores— publicó en la misma revista un ensayo controlado con placebo y asignación aleatoria, el tipo de diseño que permite afirmar una relación de causa y efecto con mucho más rigor. En ese ensayo, los niños que recibieron dosis altas de ácido folínico mostraron una mejora en la comunicación verbal significativamente mayor que los que recibieron placebo, y los que además tenían autoanticuerpos positivos respondieron todavía mejor, lo que sugiere que ese marcador podría servir en el futuro para identificar a qué niños conviene ofrecer este tratamiento.
Lo que todavía no se sabe
Pese a lo prometedor de estos resultados, es importante mantener las expectativas ajustadas a lo que la evidencia permite afirmar hoy:
- No todos los niños autistas tienen este problema. Incluso en la muestra con mayor prevalencia, una cuarta parte no presentaba los autoanticuerpos, y se trata de estudios realizados en población clínica derivada a centros especializados, lo que puede sobreestimar la prevalencia real en la población autista general.
- El déficit cerebral de folato no es exclusivo del autismo. Se ha descrito también en otras condiciones neurológicas, y su papel específico dentro del autismo todavía se está investigando.
- No hay diferencias clínicas claras que permitan a una familia o a un profesional sospechar, solo por la conducta, si un niño concreto tiene o no estos autoanticuerpos: el propio estudio de 2012 no encontró diferencias significativas entre los niños positivos y negativos antes del tratamiento.
- Existen conflictos de interés declarados en parte de esta investigación: algunos de los autores son inventores de una patente relacionada con la prueba que detecta estos autoanticuerpos, un dato que no invalida los resultados pero que conviene conocer al valorar la solidez de las conclusiones.
- El tratamiento no está exento de efectos secundarios. En el estudio de 2012, varios niños que tomaban además risperidona experimentaron un aumento de la agresividad al combinarla con leucovorina, lo que obliga a un seguimiento médico cuidadoso.
Por qué esta línea de investigación importa igualmente
Más allá del resultado concreto sobre la leucovorina, esta línea de trabajo ilustra algo importante sobre el autismo en general: probablemente no existe una única causa biológica, sino múltiples vías y subgrupos distintos que convergen en un diagnóstico conductual común. Identificar marcadores biológicos objetivos —como estos autoanticuerpos— dentro de subgrupos concretos es uno de los caminos con los que la investigación intenta avanzar hacia una medicina más personalizada, en la que el tratamiento no sea el mismo para todas las personas autistas, sino que tenga en cuenta sus características biológicas individuales.
Qué puede hacer una familia con esta información
Ante una investigación como esta, lo más honesto es trasladarla con el mismo cuidado con el que se ha generado: como una línea de investigación activa y prometedora, no como un tratamiento validado de uso generalizado. Si una familia tiene interés en explorar esta vía, lo adecuado es:
- Consultarlo con el neuropediatra o médico de referencia del niño, que podrá valorar si existe indicación para solicitar la prueba de autoanticuerpos del receptor de folato.
- No iniciar suplementación con ácido folínico ni con ninguna otra forma de folato a dosis altas sin supervisión médica, dado que se trata de un fármaco con una pauta de dosificación específica y posibles interacciones, como la descrita con la risperidona.
- Entender que, aunque los resultados del ensayo de 2016 son alentadores, la propia comunidad científica que lo realizó pide estudios más amplios y prolongados antes de considerarlo una opción de primera línea.
La investigación sobre los autoanticuerpos del folato cerebral es un buen ejemplo de cómo avanza la ciencia del autismo: un hallazgo inicial llamativo, seguido de años de estudios cada vez más rigurosos para comprobar si se sostiene. De momento, apunta a una pieza biológica real y tratable en un subgrupo de niños autistas, pero todavía queda camino por recorrer antes de que se traduzca en una recomendación clínica generalizada.